2008年，陈美行参演首部电影《罂粟花儿不再开》，饰演李小丹 。
2009年出演以时尚为题材的话剧《时尚耀中国》；同年在金士杰、许玮宁、罗瑶主演的电影《外滩侧影》中 饰演一位拥有两个孩子的年轻妈妈阿玉。
2010年，陈美行与吕玉来、张凡联袂主演悬疑喜剧《非常秀》，饰演一位有个性、爱扮酷并且痴迷Cosplay的女青年 ；10月12日，陈美行主演的历史电影《外滩侧影》在全国公映 ；11月与张智尧、樊少皇、刘德凯合作拍摄电视剧《楚留香新传》，饰演傀儡杀手青青 。
2011年，主演再现裘皮古镇文化的电视剧《天下裘都》，饰演历经一系列人生变故的女强人郭亚楠 ；同年与郭晓冬、王千源、郭柯宇共同主演谍战悬疑题材的电视剧《我是真的》，饰演在共产党公安局潜伏的女间谍丁佩仪 。
2012年6月，主演的年代剧《流泪的新娘》在安徽卫视播出，剧中陈美行和王宇婕饰演了一对感情深厚，却又苦命悲情的富家姐妹 ；7月与赵奕欢、王一、翟文斌联袂主演电影《校花诡异事件》，片中陈美行一人分饰护士和长发女鬼两角 ；10 月，参与拍摄都市情感剧《美丽的契约》，饰演热心肠的女孩美婷 ；11月主演古装剧《上错花轿之三嫁奇缘》，饰演古灵精怪、刁蛮任性的山寨小公主刘倩 。
2013年4月，与赵奕欢、王一、莫熙儿联袂主演喜剧电影《爱爱囧事》，饰演曹爱爱的闺蜜胡菁菁 ，7月，与张桐、杨子珊、侯天来共同主演电视剧《一个和八个》；8月，由陈紫函、陈键锋、陈美行主演的古装偶像神话剧《搜神记》在湖南卫视播出，剧中陈美行饰演单纯又有灵气的罗刹女 。
2014年，主演孙武执导的京剧题材的电影《回来再爱》，饰演苏倩 。
2014年，参演邢博执导的电影《诡影危机》 。
2015年，与刘涛、马天宇出演电视剧《淘婚记》，演刘涛的上司 。[1]
2015年8月14日主演电影《七月半之恐怖宿舍》上映。 拍摄院线喜剧大电影《玩命大师》，反转饰演一个不太会演戏的演员角色 。10月校园恐怖系列电影第二部《七月半之前世今生》开机，陈美行在影片中挑大梁出演女一号叶璃 。在完成该影片拍摄工作后，将马不停蹄继续奔赴到电视剧《少年诸葛亮》片场 。12月拍摄功夫电视剧《少林寺传奇之火烧少林》，陈美行饰演一名舞妓紫烟 。[2]
2016年8月5日，由深圳宝安籍作家编剧、导演，深圳宝安籍企业家出品的以院线悬疑惊悚为题材的电影《惊魂七夜》，陈美行担纲主演。[5]
近日，[8]第八届迈阿密美洲电影节暨金灯塔电影节华语电影峰会公布了最佳院线电影以及最佳男女主角等重点单元的入围名单。演员陈美行凭借《瀛花劫》中高级侦探“罗薇”一角得到了入围最佳女主角的官方提名，同时院线电影《瀛花劫》也成功入围最佳长片(院线电影)的角逐。
